一、电子鼻基本原理及应用
（一）电子鼻检测的基本结构及原理
电子鼻基于不同类型的传感器阵列，对气味分子的特定特征做出反应。该设备由气味识别收集系统、传感器阵列和信号处理系统3部分组成。技术原理在于模仿哺乳动物的嗅觉系统，识别出不同的气味，将传入的气味与先前学习的模式进行比较分析。当一种气味（化学输入）出现在电子鼻设备上时，会引起传感器的物理变化，传感器检测并将其转变为电信号，从而形成特定的气味特征［1］。医用电子鼻最常用于检测患者呼出的VOCs，但也用于评估包括粪便、活组织检查、唾液和皮肤在内的若干生物样本。
（二）VOCs的来源及特征
VOCs最初发现于20世纪70年代。至今为止，已发现3 000种不同的VOCs，使得呼气分析在相关领域中得到了迅速的发展［2］。目前常见的呼出气检测技术主要有气相色谱法、质谱法，气相色谱-质谱联用法、呼出气体冷凝物检测、电子鼻检测、基于光学原理的检测技术等［3-6］。从来源来看，VOCs可以分为外源性和内源性两大类［7］。外源性VOCs主要来自于环境和大气污染排放等外部过程。内源性VOCs是人体内部复杂的生理或病理代谢过程释放所得［6］。因此，VOCs被认为是各类疾病产生的特定的“气味”或“呼吸印记”。直接测量VOCs的浓度，或对其捕获并储存(例如通过收集袋或收集罐)后测量，可以检测到不同的呼吸印记或模式［8］。
（三）电子鼻检测的优缺点及应用
一些标准的非侵入性技术，如质谱法和气相色谱法可以检测并识别空气样本中存在的化合物，有助于病理生理学研究，但因其耗时、昂贵、操作复杂等缺点，限制了在临床上的广泛使用。相比之下，电子鼻技术的便携、便宜、即时，且不需要技术人员等优点，使其成为近年来临床研究的一大热点［1］。电子鼻技术主要缺点是选择特异性差，即无法鉴定出疾病病理发展过程中发挥重要作用的特定化合物［4］。该技术目前已在多种领域进行了应用，如食品质量、环境监测、军事用途及有害物质检测等［9］。现在也在积极开展电子鼻在医学方面的研究。
（四）常用的传感器类型及电子鼻设备
传感器技术是电子鼻检测的基础。常见传感器类型包括金属氧化物半导体型、石英晶体微秤型、表面声波型、导电有机聚合物和纳米传感器等。基于以上不同传感器类型研发出了多种电子鼻设备，例如Cyranose 320、BIONOTE、PEN3、Aeonose、SpiroNose等。Cyranose 320为最常用的电子鼻设备，该设备是一款便携式化学蒸气检测器，以碳纳米管与有机聚合物的复合物为半导体材料，由32位电阻型半导体传感器构成，具有高选择性、灵敏度及快速的响应时间等优势而被广泛应用于肺癌、COPD、哮喘等疾病的研究中。除此之外，其他电子鼻设备均不同程度的应用于临床试验中［1-3,7-8,10-11］。
二、电子鼻技术在呼吸系病中的应用研究
（一）在COPD中的研究
COPD是一种常见的肺部疾病，以不完全可逆的气流受限为特征。其病情加重被定义为呼吸系统症状的急性增加。诱因多为病毒或细菌感染，会造成肺功能不可逆恶化，生活质量全面下降，进而给社会带来巨大的经济负担。因此，对病情加重的客观评估可能有助于COPD的早期干预，达到改善患者预后并降低治疗成本的目的。
Rodríguez-Aguilar等［12］研究团队使用电子鼻检测器对COPD患者和健康对照组进行区分，其中准确率为97%，阳性预测值和阴性预测值分别为96.5%和100%。de Vries等［13］研究表明电子鼻技术可以在不考虑患者潜在疾病的前提下，对哮喘和COPD患者样本的血嗜酸粒细胞和中性粒细胞计数进行充分预测。Scarlata等［14］使用电子鼻对呼出气体进行分析，以98%的准确率识别出测量前3个月内存在病情加重的COPD患者，同时也指出了吸烟史、测量时肺活量、健康状况及吸入性糖皮质激素的使用对分析结果无太大影响。van Velzen等［15］招募了稳定期的COPD患者，对其病情加重和恢复后进行随访发现电子鼻能够区分病情发展的不同阶段（即加重、稳定和恢复情况）。
（二）在哮喘中的研究
哮喘作为一种慢性肺部疾病，影响着全球约5%～10%的人口。主要以可逆性气流阻塞、气道炎症和高反应性为特征。该疾病常见喘息、气短、胸闷和咳嗽等非特异性症状，不同个体表现的严重程度不一。急性发作通常由外部因素(如病毒性气道感染、暴露于过敏原、吸烟、运动或压力)或服药依从性差引发，是症状和肺功能的急剧恶化。Lammers等［16］研究表明鼻病毒-16感染后的健康个体和哮喘患者的电子鼻检测有明显波动，用于表示预测性能的受试者工作特征的曲线下面积(area under the curve,AUC)（数值越大，预测性能越好）在两者中分别为82%和97%，差异有统计学意义，表明该技术可以用于监测病毒驱动的哮喘不稳定发作。
由于哮喘不同表型及内源性类型的存在，相关的病理生理机制逐渐被认识到。许多电子鼻相关研究试图使用监督和非监督方法去识别不同表型的哮喘患者群［17-20］。Plaza等［19］的一项横断面研究比较了不同哮喘亚型的呼吸印记，其中对嗜酸粒细胞、中性粒细胞和粒细胞缺乏表型的监督聚类分析显示各组间呼吸印记差异有统计学意义。Brinkman等［20］对一组严重哮喘患者进行了无监督呼吸印记分析，支持哮喘患者呼出气VOCs可能与全身和局部嗜酸粒细胞性炎症有关的观点。
由于儿童的依从性差，导致儿童哮喘的诊断具有一定的挑战性。有研究表明，电子鼻技术可将哮喘患儿与健康对照组区分开来（敏感度74%～82%，特异度84%～91%）［21-23］。电子鼻可根据当前的哮喘控制水平来区分患者，例如，Tenero等［22］研究表明该技术能区分不可控哮喘、可控哮喘与健康对照组，其敏感度为79%，特异度为84%，AUC为85%。Cavaleiro Rufo等［23］研究表明电子鼻技术能以81%诊断准确率区分持续性发作的哮喘患儿与健康对照组，对于无法区分持续性发作与间歇性发作的哮喘患儿，他们猜测可能是由于持续性发作哮喘患者的呼吸印记反映出更多的气道炎症所致。因此，电子鼻技术可能有助于诊断儿童哮喘，并指导临床诊疗策略。然而，目前还缺乏针对儿童哮喘诊断的大型验证研究。总的来说，以上这些研究表明，电子鼻技术是一种很有前途的工具，用于哮喘的表型分类和病程监测。
（三）在肺癌中的研究
在世界范围内，肺癌是癌症死亡的主要原因。由于靶向疗法、免疫疗法的出现，肺癌的治疗取得了重大进步，但每年仍有150万人死于这种疾病。降低肺癌病死率的关键步骤是肺癌的早期诊断，其中筛查是增加治愈机会或延长生存的重点。对高危人群进行计算机断层扫描虽可以在早期发现肺癌，但也存在相应的假阳性率及辐射暴露风险。因此，使用电子鼻技术作为筛查工具可以潜在地降低假阳性率，并减少不必要的(侵入性)检测。
最近的几项研究表明，电子鼻技术可以有效地识别出早期肺癌患者，其敏感度为71%～96%，特异度为33%～100%［24-29］。一项针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究表明，与单独应用电子鼻技术相比，将其与患者的临床参数（如年龄、吸烟年数和有无COPD病史）结合，可以提高早期肺癌识别的准确性，突出了电子鼻技术作为附加诊断程序的潜力［24］。药物治疗反应方面，de Vries等［25］研究了NSCLC患者抗程序化死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）的治疗反应，结果表明，在未接受抗PD-1治疗的肺癌人群中，电子鼻技术可识别出治疗无反应者，并且该结论在一组晚期NSCLC患者中得到了验证。Buma等［26］的一项前瞻性研究则印证了上述结论，表示用电子鼻技术识别对抗PD-1治疗有客观反应的晚期NSCLC患者，能潜在地避免抗癌患者的无效治疗。通过这种方式，个别患者可以减少不必要的治疗延误，早期接受可能获益的针对治疗。
目前尚未评估电子鼻技术是否能在不同亚型队列中识别出特定类型的肺癌；但已有研究表明电子鼻技术可用于区分肺癌和头颈癌［27］，所以猜测该技术在肺癌亚型识别方面也存在一定的发展前景。
（四）在间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)中的研究
ILD是一类相对罕见的异质性疾病，主要累及肺间质组织，引起纤维化和(或)炎症改变。不同ILD亚组的病程和治疗策略之间存在差异。其诊断是基于临床数据、影像学及病理数据的整合所得。该疾病诊断过程复杂，且诊断延迟常见［30］。因此电子鼻技术有可能辅助甚至取代侵入性手段，促进ILD及时和准确的诊断。
Krauss等［31］使用了一种名为“Aeonose”的电子鼻设备来区分不同类型的ILD(特发性肺间质纤维化、隐源性机化性肺炎、结缔组织病相关的间质性肺病)患者呼出的VOCs，结果显示不同ILD亚组与健康对照组的VOCs之间存在差异。van der Sar等［32］研究表明电子鼻技术能够准确区分结节病患者和健康对照组，其AUC为100%；研究同时表明在结节病中，除了可溶性IL-2受体水平升高的亚组以外，其他各亚组患者的呼吸印记相似。Moor等［33］通过一项单中心研究表明呼吸印记一方面能以100%准确率区分ILD患者与健康对照组，另一方面能以91%诊断准确率区分特发性肺间质纤维化和非特发性肺间质纤维化ILD患者。由于以上研究的群体样本量相对较小，因此应在更大的队列中进行验证。
（五）在肺部感染中的研究
病原微生物（如病毒、细菌或真菌)可引起严重的肺部感染。临床目前常用的感染诊断的金标准是痰培养，该技术检测细菌的敏感度为57%～95%，特异度为48%～87%。然而由于痰培养耗费时间长、需要足够质量的标本，实验结果的特异度和敏感度取决于致病微生物本身、实验室观察人员的经验及先前的治疗等方面的局限性，降低了对临床诊断的指导意义。因此，使用电子鼻技术检测特定微生物可能会减少抗生素的滥用，及时指导治疗。
de Heer等［34］研究了电子鼻技术在检测气道病原体定植中的潜在作用，结果表明在囊性纤维化患者中，其检测到的呼吸印记在有无烟曲霉定植的气道中存在差异，交叉验证的准确率为89%。Oliveira等［35］研究表明，利用电子鼻技术，体内以铜绿假单胞菌定植为主的支气管扩张患者与其他致病微生物定植或非定植的支气管扩张患者的呼吸印记存在差异，且结合适当的预测模型，可以成功地区分是否为铜绿假单胞菌所感染。呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是接受辅助通气治疗的患者常见的院内感染。研究表明,电子鼻技术结合机器学习算法诊断重症监护室VAP发生的准确率为81%，敏感度为79%，特异度为83%［36］。Schnabel等［37］的一项研究表明，支气管肺泡灌洗试验阳性的VAP患者与健康对照之间使用电子鼻鉴别的敏感度为88%，特异度为66%。
结核病是由单一微生物引起的感染，在发展中国家多见。研究表明，电子鼻技术可以将结核病与非结核病区分开来，其89%的敏感度，91%的特异度均超过抗酸杆菌染色法（Ziehl-Neelsen染色）［38］。另一项关于电子鼻诊断肺结核或肺外结核的实验也得到了与先前研究相似的敏感度和特异度［39］。由于电子鼻技术在结核病中研究数量少，因此将其用做人群筛查肺结核工具之前，还需要进行更多的研究。
电子鼻技术作为一种快速、无创的检测工具被用于新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019，COVID-19)的研究中。Snitz等［40］将深度学习分类器应用于电子鼻检测中，实现了对有症状和无症状参与者的COVID-19的实时检测。Wintjens等［41］研究了电子鼻技术在手术前准备的患者群中筛查COVID-19的效能，其敏感度为86%，阴性预测值为92%。V R等［42］对冠状病毒病后综合征、哮喘和正常受试者的呼吸样本进行了研究，结果提示呼吸分析可以对冠状病毒病后综合征进行即时诊断。以电子鼻技术为基础的呼吸分析与云数据库和人工智能的结合，在未来有望成为COVID-19即时、大规模筛查的有效工具。
三、展望
参考文献:李慧文,陈宏.电子鼻技术在常见呼吸系统疾病中的应用研究进展[J].国际呼吸杂志,2023,43(10):1124-1129.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20220912-00803.
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